Investigadores de la Universidad de Zaragoza en el Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón (INMA), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza, han desarrollado unas nanopartículas de platino capaces de aumentar de forma significativa la eficacia de la radioterapia en cáncer, en colaboración con el Instituto de Salud Carlos III, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la Universidad de Elche.

El estudio demuestra que estas partículas actúan mediante un innovador doble mecanismo físico y químico, logrando frenar el crecimiento tumoral y aumentar la supervivencia en modelos animales. Este avance ha sido liderado en el INMA por Miguel Encinas, José Ignacio García‑Peiro, José L. Hueso y Jesús Santamaría. El INMA es el único centro de excelencia Severo Ochoa en Aragón y la investigación forma parte de una de las líneas estratégicas del Instituto, centrada en el desarrollo de terapias avanzadas contra el cáncer.

Un avance importante para la radioterapia

El trabajo se enfrenta a uno de los principales obstáculos en la radioterapia: la hipoxia tumoral, es decir, la escasez de oxígeno dentro de los tumores sólidos. Los tumores crecen tan rápidamente que sus vasos sanguíneos son defectuosos, generando un entorno de falta de oxígeno (hipoxia). La radioterapia daña el ADN de las células cancerosas, pero en un ambiente hipóxico, ese daño no se fija de forma irreversible y el tumor puede repararse y volverse resistente al tratamiento.

Los investigadores han diseñado nanopartículas de platino de menos de 3 nanómetros (nanopartículas Pt), miles de veces más pequeñas que el grosor de un cabello. Estas partículas pueden administrarse tanto por vía intravenosa como directamente en el tumor y presentan una propiedad clave: actúan simultáneamente por dos vías complementarias y cooperan en la muerte de las células cancerosas.

Por un lado, el platino (Pt) aumenta fuertemente la eficacia de la radiación gracias a un elevado coeficiente de absorción (lo que se debe a su alto número atómico), amplificando el efecto Compton y la producción de electrones secundarios, que multiplican el daño directo sobre el ADN de las células tumorales. Por otro lado, la acción catalítica del Pt genera oxígeno localmente, lo que revierte la hipoxia y dificulta la reparación celular, prolongando el daño que causa la radiación en las células tumorales. Es decir, se impide que el tumor repare el daño causado por la radiación y por eso aumenta la eficacia del tratamiento.

Además, los estudios no han detectado toxicidad sistémica, y el tamaño ultrapequeño de las nanopartículas usadas facilita su eliminación progresiva del organismo por vía urinaria.

De momento, los experimentos se han llevado a cabo con modelos celulares y animales, y ha quedado evidenciada la eficacia de las nanopartículas Pt como potenciadoras de los efectos de la radioterapia. Sin embargo, los investigadores subrayan que el estudio se encuentra en fase de prueba de concepto, todavía muy alejado de una posible traslación a la clínica.

Con un poco más de detalle: el «doble efecto» para atacar el cáncer

El potencial de este estudio radica en que estas minúsculas partículas de platino ejercen un efecto dual, aumentando el daño a las células tumorales por dos vías distintas al mismo tiempo, con un efecto físico y otro químico.

• Efecto físico (el amplificador de radiación): el platino (Pt) es un elemento químico pesado, con un número atómico elevado. Esto significa que actúa como una «esponja» que incrementa la radiación efectiva que recibe el paciente. Al absorberla, se produce una reacción física (la ampliación del efecto Compton) que hace que el platino dispare «electrones secundarios» a su alrededor. Es como si la radiación impactara en el platino y este generara “metralla microscópica” que multiplica el daño directo al ADN del tumor.
• Efecto químico (la fábrica de oxígeno): aquí entra en juego la química. El platino tiene un efecto catalítico, lo que significa que es capaz de acelerar reacciones químicas, en este caso imitando el comportamiento de una enzima natural de nuestro cuerpo llamada catalasa. ¿Qué hace exactamente? Descompone el peróxido de hidrógeno (agua oxigenada) que está presente en el tumor a concentraciones más elevadas que en las células sanas, y lo transforma en oxígeno localmente. Al aumentar la concentración de oxígeno en el microambiente tumoral disminuye la hipoxia y se dificulta que la célula tumoral pueda reparar el daño causado por la radiación.

Al combinar estos dos efectos, se ha conseguido una fuerte reducción del crecimiento tumoral utilizando dosis bajas de radiación. Pero además las características de estas partículas resultan clave para disminuir los efectos secundarios: De por sí, estas nanopartículas presentan una buena biocompatibilidad, es decir, generan toxicidad mínima en células sanas. Y por otro lado, su pequeño tamaño permite que pasen el filtro renal, facilitando que el cuerpo pueda eliminarlas de forma paulatina a través de la orina.

Los autores

Miguel Encinas, José Ignacio García-Peiro, José Luis Hueso y Jesús Santamaría son investigadores en el INMA (CSIC-UNIZAR) y miembros del Departamento de Ingeniería Química y Tecnologías del Medio Ambiente, del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y de la Unidad 9 de la Infraestructura Científico Técnica Singular NANBIOSIS. Los investigadores Antonio De la Vieja, Maria Pilar Martín-Duque y Laura Notario, del Instituto de Salud Carlos III. Han participado además, Eduardo Caleiras, del CNIO, y Felipe Hornos del Instituto de Investigación Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche.

Fuente: INMA

Aspanoa, la asociación que atiende a los niños con cáncer en Aragón, acaba de invertir 120.000 euros para impulsar dos nuevas investigaciones contra el cáncer infantil. Ambas se centran en aumentar la eficacia de las nuevas inmunoterapias, un tratamiento que ya se está utilizando con éxito en algunos pacientes cuando las terapias habituales resultan insuficientes.

El primer proyecto lo coordina Diego Sánchez Martínez, investigador ARAID en el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), y se centra en la leucemia linfoblástica aguda de células T. Este es un cáncer poco habitual, que se da tanto en niños como en adultos, y que tiene una baja supervivencia cuando hay recaídas. “Actualmente, estos pacientes son tratados con quimioterapia intensiva y trasplante de médula. Pero si ambas fallan, se quedan sin opciones”, explica este investigador zaragozano.

En la actualidad, el One Chain Immunotherapeutics (OCI), spin-off del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, está haciendo un ensayo clínico para pacientes procedentes de toda Europa que tienen este tipo de cáncer. Sánchez Martínez participó activamente en el desarrollo de esta terapia, basada en inmunoterapia CAR-T. Este tratamiento consiste en extraer las células T del paciente, hacerlas más fuertes en el laboratorio y volver a introducirlas en el afectado para que ataquen el tumor.

“Las CAR-T tienen muchísimo potencial y recorrido. Pero todavía no tenemos claro por qué a algunos pacientes les funcionan muy bien y a otros no”, explica Sánchez Martínez. A la espera de los resultados de este ensayo, su proyecto consistirá en combinar esta inmunoterapia con un fármaco que dificulta el desarrollo de los tumores.

Dicho fármaco actúa contra unas proteínas presentes en las células tumorales y que las hacen más resistentes a la muerte que una célula sana. Por eso, quiere combinar las CAR-T con dicho inhibidor de proteínas para ver si el tratamiento es más eficaz y persistente. “Se está viendo que un número importante de pacientes tratados con CAR-T recaen después de unos años. Y uno de nuestros retos es precisamente intentar que las CAR-T aguanten más tiempo en el individuo para evitar recidivas. La combinación con otros fármacos puede ser fundamental”.

Esta investigación se desarrollará durante los dos próximos años y se encuentra en una fase preclínica, es decir, se realizará con ratones. En el caso de resultar fructífera, a medio-largo plazo se podría diseñar un ensayo clínico.

Además del doctor Sánchez Martínez, en este proyecto participan los científicos Iñaki Arretxe, Sofía Blasco, Sandra Hidalgo, Lydia Minguel y Carmen Oñate. Además, colaboran los oncopediatras Yurena Aguilar (del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza) y Pablo Velasco (del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona).

Detectar tumores a través del azúcar

El segundo proyecto lo coordinan Eva Gálvez, científica del Instituto de Carboquímica del CSIC, y Ramón Hurtado Guerrero, investigador ARAID en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza. Colaboran también investigadores del IIS Aragón, entre los que destacan por su participación los científicos Jorge Paúl y Julián Pardo.

Este proyecto trabajará otro tipo de inmunoterapia, en concreto, la basada en las células asesinas naturales (llamadas en inglés células NK –‘Natural Killers’-). Estas células forman parte del sistema inmune de todos los humanos y son, entre otras, las responsables de evitar el desarrollo de tumores y atacarlos cuando aparecen.

En el caso de los niños con cáncer, estas células han fallado, en muchas ocasiones porque no han sabido detectar el tumor porque este ha evolucionado y se ha hecho invisible para ellas. Esta investigación, por tanto, pretende ayudar a las NK a encontrarlo y que así puedan destruirlo.

Para ello, van a desarrollar con ingeniería genética unos anticuerpos que se dirigirán directamente al tumor. Es lo que se denomina BIKEs (anticuerpos bi-específicos de unión a células asesinas) porque cumplen dos funciones a la vez: pegarse al tumor y, al mismo tiempo, atraer a las células NK a ese punto para que puedan verlo y atacarlo.

Los investigadores quieren que estos anticuerpos reconozcan el tumor a través de los azúcares que genera, ya que se ha visto que las células tumorales etiquetan proteínas con estos azúcares de forma distinta a una célula sana. Esta diferencia de etiquetado se conoce como glicosilación aberrante.

El proyecto se centrará en el neuroblastoma, un tumor que representa el 8% de los tumores pediátricos, pero que es causante del 15% de las muertes por cáncer infantil. No obstante, como se ha comprobado que hasta el 90% de los tumores generan esta glicosilación aberrante, los investigadores tienen la esperanza de que, si este BIKE es exitoso, pueda utilizarse también para otros cánceres, como los tumores cerebrales. “Una vez hechas las pruebas de seguridad en pacientes con neuroblastoma, podrían hacerse ensayos clínicos para otros tumores sin necesidad de repetir estas pruebas”, explican Gálvez y Hurtado.

Pero para eso aún quedarían varios años, porque la investigación está en fase preclínica. Primero, necesitan testar que funciona en laboratorio. Y si lo consiguen, trabajan con la idea de convertir los BIKEs en una molécula tri-específica, que no solo tendría dos funciones, sino tres. La primera, pegarse al tumor. La segunda, atraer a la célula NK. Y la tercera, añadirle una enzima que destruya los azúcares del tumor, ya que estos favorecen su desarrollo. Otra opción en la que trabajarán es que dicha tercera función sea atraer células T hacia el cáncer (las de las inmunoterapias CAR-T), haciendo que este sea atacado tanto por las NK como por las T, con el objetivo de aumentar las posibilidades de éxito.

Importancia de las ayudas de Aspanoa

Los dos grupos de investigación coinciden en la revolución que están suponiendo las nuevas inmunoterapias y destacan la importancia de estas becas de Aspanoa. “Este tipo de enfermedades son poco investigadas y las asociaciones de pacientes cumplen un papel fundamental”, explica Diego Sánchez Martínez, quien además añade que en su caso esta ayuda es “un punto de inflexión” para que su grupo siga creciendo y consolidándose.

Por su parte, el doctor Hurtado explica que haber ganado esta convocatoria les va a “ayudar mucho”, ya que les permitirá contratar a un investigador y “acelerar el proyecto”.

La labor de Aspanoa

Aspanoa es la asociación que atiende a los niños con cáncer en Aragón, apoya a sus familias e impulsa la investigación contra el cáncer infantil en la Comunidad. El año pasado, atendió 210 niños y adolescentes con cáncer en las distintas fases de la enfermedad, así como a sus padres y sus hermanos. Además, es la asociación autonómica que más fondos destina a la investigación de esta enfermedad de toda España. Su inversión actual es de 330.000 euros, distribuida en nueve proyectos, todos ellos liderados desde laboratorios aragoneses.

Imagen principal: Diego Sánchez Martínez, investigador ARAID en el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), junto a los científicos Iñaki Arretxe, Sofía Blasco, Sandra Hidalgo, Lydia Minguel y Carmen Oñate. Asier Alkorta

La búsqueda de nuevas herramientas para combatir bacterias patógenas es una prioridad a nivel mundial. Las bacterias necesitan adaptarse a diferentes entornos para poder sobrevivir y, por ello, emplean receptores bacterianos con el fin de ajustar su fisiología y garantizar su supervivencia en entornos cambiantes.

Un equipo de la Estación Experimental del Zaidín (EEZ-CSIC), en colaboración con el Laboratorio de Estudios Cristalográficos del Instituto Andaluz de Ciencias de la Tierra (IACT-CSIC) y la Ohio State University (EE UU), ha identificado una gran familia de receptores bacterianos con características comunes.

Concretamente, han comprobado que tienen la capacidad de unirse a las purinas, un tipo de moléculas orgánicas, mediante un patrón específico conservado en las proteínas bacterianas. Estas purinas incluyen productos de la degradación de ácidos nucleicos y compuestos vegetales como la cafeína y la teofilina.

Este significativo avance, publicado en la revista Nature Communications, podría abrir nuevas vías para el desarrollo de métodos para combatir las infecciones bacterianas, al interferir en estos receptores.

«Una estrategia para combatir bacterias patógenas es bloquear las señales que activan su virulencia, evitando que infecten y dañen al huésped»

Una de las estrategias que se utilizan para combatir bacterias patógenas consiste en bloquear las señales que disparan la virulencia, es decir, evitar que las bacterias activen los mecanismos que les permiten infectar y dañar al huésped.

Este proceso se basa en intervenir en el funcionamiento de los receptores de estas bacterias. Sin embargo, la falta de conocimiento sobre las señales que activan los receptores bacterianos dificulta el desarrollo de métodos efectivos para bloquearlos, y, por tanto, impedir la virulencia. 

La importancia de los ligandos

Mediante una combinación de técnicas de biología estructural, bioinformática, bioquímica de proteínas y microbiología, los autores de este estudio muestran que la superfamilia identificada incluye más de 6.300 receptores que se encuentran muy extendidos en numerosas especies bacterianas, incluyendo aquellas que son patógenos de humanos y plantas.

Asimismo, estos cuentan con roles cruciales en la regulación de la actividad genética, el metabolismo celular, la señalización interna y la capacidad de movimiento de las bacterias.

Los investigadores utilizaron la bacteria Vibrio cholerae, agente causante del cólera, como modelo en su estudio, demostrando que la unión de estos receptores a compuestos como la teofilina, una purina abundante en el té, aumenta los niveles de un segundo mensajero que controla la virulencia.

«Nuestro enfoque novedoso permitirá predecir señales en otras familias de dominios y tendrá un gran impacto en microbiología»

Tino Krell (EEZ-CSIC)

Este trabajo abre así una nueva vía de estudio para combatir patógenos, interfiriendo con su capacidad de detectar señales externas. Del mismo modo, se consigue validar un innovador método para identificar y clasificar grandes grupos de proteínas bacterianas que se unen a compuestos denominados ligandos.

Además, se demuestra que los derivados de las purinas son importantes señales químicas externas que influyen en las funciones bacterianas, abriendo nuevas posibilidades de tratamiento de este tipo de infecciones.

“El enfoque que hemos utilizado en el estudio es novedoso y permitirá en el futuro predecir las señales identificadas por otras familias de dominios, lo que tendrá un impacto importante en el campo de la microbiología”, indica Tino Krell, investigador de la EEZ-CSIC.

Referencia: Elizabet Monteagudo-Cascales, et al. «Ubiquitous purine sensor modulates diverse signal transduction pathways in bacteria». Nature Communications, 2024

Fuente: Agencia SINC

Imagen: EEZ-CSIC

Fuente: CSIC

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