El desarrollo del CAR-T19, dirigido frente a la proteína CD19 para el tratamiento de leucemias y linfomas de células B, marcó un hito en los cánceres hematológicos. Antes de su llegada, la mediana de supervivencia de estos pacientes era de solo 6–12 meses y la supervivencia a largo plazo, inferior al 10 %. Con CAR-T19 se alcanzan respuestas de hasta el 90 % y supervivencias cercanas al 50 % a cinco años. Este avance, basado en reprogramar las células inmunitarias del propio paciente para reconocer y destruir el tumor, abrió la puerta a una nueva generación de terapias celulares avanzadas y a una oportunidad de trasladar los resultados de investigación a los pacientes de manera más rápida.

Desde sus primeras aprobaciones, en 2017 en Estados Unidos y en 2018 en el caso de Europa, las terapias CAR-T han ampliado sus indicaciones a enfermedades como el mieloma múltiple y comienzan a mostrar resultados prometedores en patologías autoinmunes. Sin embargo, el elevado coste de este medicamento plantea un reto técnico para la sostenibilidad del sistema sanitario y moral para no dejar de tratar a ningún paciente que pueda beneficiarse de esta terapia.

La fabricación de CAR-T en hospitales representa una estrategia clave para superar este reto. Las llamadas ‘salas blancas’ o unidades de terapias avanzadas permiten producir estas terapias en condiciones estériles y controladas, garantizando la seguridad y calidad del producto. Este modelo no solo facilita la investigación clínica, sino que también permite que los CAR-T asistenciales ya aprobados puedan producirse desde los propios hospitales, reduciendo significativamente el coste para el sistema –hasta un 70 % frente a la fabricación industrial– y asegurando que más pacientes accedan a los tratamientos de forma rápida y equitativa. España ha sido pionera en este modelo y actualmente muchas comunidades autónomas ya disponen de salas blancas para producir CAR-T hospitalarios.

Primer uso real

En Aragón, se ha construido recientemente en el Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza una nueva unidad de terapias avanzadas gracias a la donación de Clementa Soria a través de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

En este momento, la instalación se encuentra preparándose para su primer uso real para generar un CAR-T, un paso imprescindible para su acreditación ante la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) y para poder producir en el futuro terapias CAR-T de uso asistencial.

Un equipo multidisciplinar de la Universidad de Zaragoza, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), hospitales Clínico Lozano Blesa y Miguel Servet, Fundación Agencia Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo (Araid), Red Española de Terapias Avanzadas (Terav) y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (Ciberinfec) ha desarrollado un nuevo CAR-T frente a síndromes mieloproliferativos, cánceres raros sin opciones curativas en muchos casos. Tras demostrar su eficacia en modelos preclínicos, se prepara su producción en la nueva sala blanca y su evaluación en un ensayo clínico de fase I.

Este ensayo será clave no solo para validar la seguridad y eficacia del tratamiento en pacientes, sino también para la acreditación de la instalación, paso imprescindible para poder fabricar medicamentos CAR-T de uso asistencial y garantizar un acceso amplio y sostenible.

La implicación conjunta de investigadores, especialistas en producción y gestión de salas, médicos y gestores políticos, que faciliten su sostenibilidad, será fundamental para el éxito del proyecto y su repercusión futura en los pacientes de nuestra comunidad y en el sistema sanitario aragonés.

En detalle

• Objetivo Realizar un ensayo clínico fase I para evaluar un nuevo CAR-T producido en el IISA frente a cánceres hematológicos raros con calreticulina mutada.
• ​Participantes Hospitales Clínico Lozano Blesa y Miguel Servet y grupo de Inmunoterapia, Citotoxicidad, Inflamación y Cáncer (IISA/Unizar).
• ​Financiación Gracias a la donación póstuma de Doña Clementa Soria canalizada a través de la AECC se ha construido y equipado la sala blanca, realizado todos los ensayos preclínicos para el desarrollo del CART y preparado la documentación para la autorización del ensayo clínico.
• ​El dato El ensayo en pacientes con cáncer mieloproliferativo acreditará la sala blanca, beneficiando a estos pacientes y permitiendo en el futuro aplicar CAR-T aprobadas mediante exención hospitalaria, con un ahorro anual de al menos 5 millones de euros para Aragón.

Cómo utilizar nuestras defensas contra un cáncer incurable

Todos los días el sistema inmunitario nos protege frente a infecciones y tumores, aunque a veces falla: algunas células mutadas se esconden, escapando a su control, y crecen de forma descontrolada, dando lugar al cáncer. Esto ocurre en los síndromes mieloproliferativos, un grupo de cánceres raros de la sangre, como la policitemia vera, la trombocitemia esencial o la mielofibrosis.

Aunque se diagnostican pocos casos nuevos cada año, su evolución crónica hace que muchos pacientes convivan durante años con la enfermedad, aumentando su impacto. Actualmente no tienen cura, lo que refuerza la necesidad de nuevas terapias.

En algunos de estos pacientes, las células tumorales presentan mutaciones en la calreticulina, una proteína clave cuya versión alterada favorece el crecimiento del tumor. Además, actúa como una señal distintiva que permite diferenciar las células cancerosas de las sanas. Las terapias CAR-T aprovechan esta diferencia.

Consisten en extraer linfocitos T del paciente y modificarlos genéticamente para que, aprovechando su capacidad natural de destruir tumores, reconozcan y destruyan las células tumorales.

Así, las propias defensas, una vez extraídas del paciente, se modifican en el laboratorio para convertirlas en un medicamento vivo y personalizado, el cual se vuelve administrar al paciente para que, ahora sí, tenga la capacidad para encontrar y eliminar a las células del cáncer, sin atacar a los tejidos sanos. Hemos desarrollado una nueva terapia CAR-T dirigida a la calreticulina mutada en mielofibrosis y trombocitemia esencial, permitiendo eliminar de forma selectiva las células tumorales sin dañar los tejidos sanos.

¿Por qué es posible fabricar medicamentos CAR-T dentro del hospital?

De modo clásico, los medicamentos están compuestos por sustancias sintéticas, naturales o biológicas que actúan al administrarse dentro del paciente. Se producen en fábricas farmacéuticas y se envían a farmacias de hospitales o abiertas al público, donde pueden almacenarse hasta su uso. Pueden aplicarse a varios pacientes con la misma enfermedad, lo que hace su fabricación y aplicación más sostenible. 

En las terapias personalizadas como las CAR-T, las células del propio paciente se usan para fabricar su medicamento, que no puede emplearse en otro paciente, lo cual aumenta su coste. Dado que la propia célula del paciente se convierte en la ‘fábrica’ del medicamento y cada tratamiento es único, las CAR-T se pueden generar en instalaciones más pequeñas y seguras dentro del propio hospital, cerca del paciente. Esto reduce costes y hace más sostenible su aplicación, favoreciendo que más pacientes puedan recibirlo. Se denomina tratamiento con exención hospitalaria y constituye el futuro de estas terapias, combinando producción industrial y hospitalaria.

¿Cómo podemos hacer que terapias que salvan vidas se fabriquen cerca del paciente?

La producción de CAR-T a partir de las células del paciente, requiere de entornos altamente controlados llamados ‘salas blancas’, donde se verifica rigurosamente la temperatura, humedad, partículas en el aire y presencia de posibles toxinas y agentes infecciosos. En estos espacios trabajan equipos de especialistas con experiencia en producción celular, normativa farmacológica, evaluación de eficacia y seguridad, y en estrictos controles de calidad, asegurando que cada medicamento producido sea seguro para el paciente. 

Aunque estas instalaciones requieren una inversión sostenida, producir CAR-T para dos o tres pacientes al año supone un ahorro que cubre prácticamente el coste anual de la sala, haciendo que la inversión sea eficiente y rentable, además de aportar un beneficio directo en la supervivencia de los pacientes. 

Gracias a estas instalaciones, la producción puede realizarse directamente en el hospital, asegurando que la terapia llegue a los pacientes de modo más cercano y rápido sin necesidad de desplazarse a otros centros, lo que evita las dificultades relacionadas con el viaje. Además, a largo plazo, los CAR-T pueden resultar más rentables al ser tratamientos de una sola administración con potencial curativo frente a terapias crónicas prolongadas.

Fuente: Heraldo de Aragón

Este estudio y su futura aplicación clínica han sido posibles gracias a la donación de Clementa Soria y al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer

Un equipo de investigadores aragoneses del IIS Aragón ha demostrado, por primera vez, la viabilidad de una nueva estrategia de inmunoterapia basada en células CAR-T dirigida a una mutación concreta presente en algunas neoplasias mieloproliferativas, un grupo de enfermedades de la sangre. Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer. 

Las neoplasias mieloproliferativas se caracterizan por la producción anómala de células sanguíneas y, en determinados perfiles de pacientes, presentan opciones terapéuticas limitadas. En algunos casos, estas enfermedades están asociadas a mutaciones en el gen de la calreticulina, que dan lugar a una proteína alterada (conocida como calreticulina mutada o mCALR) que solo se expresa en las células enfermas y no en las sanas. Esta característica la convierte en una diana muy específica para el desarrollo de nuevas inmunoterapias.

El estudio, de carácter preclínico, ha sido publicado en la revista científica Journal for ImmunoTherapy of Cancer, revista oficial de la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer (Society for Immunotherapy of Cancer, SITC), la principal organización internacional dedicada al avance de la inmunoterapia oncológica y a la mejora de los resultados clínicos en pacientes con cáncer.

La investigación, con Cecilia Pesini como primera autora, ha sido liderada por los doctores Ariel Ramírez Labrada y Julián Pardo, del grupo Inmunoterapia, Inflamación, Infección y Cáncer (I3C), perteneciente al IIS Aragón, a la Universidad de Zaragoza y al CIBERINFEC, especializado en el desarrollo de nuevas estrategias inmunoterapéuticas frente a enfermedades oncológicas y hematológicas. En el trabajo, los investigadores han diseñado células CAR-T (linfocitos modificados para reconocer con precisión determinadas señales) capaces de identificar y eliminar las células que expresan dicha mutación.

Los resultados muestran que esta inmunoterapia actúa de manera selectiva sobre las células enfermas, sin afectar a las sanas. Esta eficacia se ha comprobado en distintos modelos experimentales, incluidos líneas celulares, muestras derivadas de pacientes y modelos animales. El estudio también ha permitido identificar posibles mecanismos que podrían limitar la eficacia de este tipo de terapias, así como estrategias para revertirla mediante la combinación de la inmunoterapia con fármacos ya conocidos, lo que apunta a futuras opciones terapéuticas combinadas.

La investigación ha contado con la colaboración de profesionales del Hospital Universitario Miguel Servet y del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, así como del Hospital Clínic de Barcelona, del ICB-CSIC y de la Universidad San Jorge, lo que refuerza el carácter colaborativo y multidisciplinar del estudio.

Los autores destacan que estos estudios preclínicos demuestran la viabilidad de esta aproximación y constituyen la base para su traslación al ámbito clínico. Actualmente, el equipo está finalizando los estudios de seguridad en modelos animales, un paso previo imprescindible para su evaluación en humanos. Los resultados obtenidos hasta la fecha han permitido diseñar un ensayo clínico de fase I y avanzar en la preparación de la documentación necesaria para su presentación ante la agencia de evaluación. 

Estas células CAR-T para el ensayo clínico se producirán en la Unidad de Terapias Avanzadas del IIS Aragón “Clementa Soria”, en honor a la benefactora que ha hecho posible su construcción. Para ello, se contará con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer y el Gobierno de Aragón cuya ejecución resulta determinante para culminar la acreditación de la sala y consolidar una infraestructura estratégica para el desarrollo de terapias avanzadas en nuestra comunidad, garantizando su pleno funcionamiento y sostenibilidad. El ensayo evaluará por primera vez la seguridad y la viabilidad de esta inmunoterapia en pacientes. Este paso supone un avance relevante en la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas para las neoplasias mieloproliferativas.